谁是COVID-19的重症高风险群?部分需注意干扰素缺陷

   |    2020年10月18日  |   新闻中心  |    0 条评论  |    3


今年1月起震撼世界的COVID-19(也称武汉肺炎,新冠肺炎),一开始在武汉时看似来势汹汹,非常凶狠。不过现在已经知道,这种疾病对大多数感染者的杀伤力都不是太强,麻烦的是传播能力强大;如果防疫措施不够周密,能在不长的逐渐感染大量人口,即使重症者的比例不高(即占总人口的比例降低),也

为什么不同人感染病原体SARS-CoV-2(应该称为SARS二世冠状病毒,但常被翻译为新冠状病毒)后症状差异如此明显?高龄,肥胖,心血管疾病

SARS二世似乎有多种致病的方式。最近有研究指出,第一型干扰素(的人重症机率明显较高,不过多数老人最终仍能康复,却也有些年轻人相当严重。) I型干扰素)的缺失,可能影响超过10%的重症患者。

第一型干扰素。图/取自 wiki

这是研究的领导人都是洛克斐勒大学的Jean-Laurent Casanova,他是研究遗传变异与疾病关系的行家。他引发的其中一些论文报告:约3.5%重症者由于遗传基因缺失,导致第一型干扰素生产不足。另一篇论文的发现 1

干扰素生产线有遗传缺陷

第一型干扰素有很多款,是一群与免疫的更进一步:高达10%重症者存在自体免疫抗体,会攻击自己的干扰素。相关的细胞激素。有些人出于遗传因素,制造干扰素先天就不如人。过往研究发现某些制造干扰素有瑕疵的人,感染流感等病毒后,发展为重症的机率也高。SARS二世病毒

此研究调查659位肺炎重症者,其中13.9%死亡;他们年纪介于1个月到99岁,74.5%是男生,25.5%女生。制造第一型干扰素的 2

659位感染者的年龄,其中113人在12处相关基因位置上,至少某个处看起来可能有问题。 /性别,症状资讯。图/取自 ref 2

进一步实验确认,这批可疑目标中至少有8个基因,24处位置的遗传变异,导致基因无法正常作用。实质上 659位重症者中至少有23人,由于遗传缺失而影响第一型干扰素制造,比例为3.5%

这23人的年龄大约17到77岁,各种祖源都有,因此第一型干扰素生产不足的问题,似乎不限于特定族群,而是全人类共通。遗传与武汉肺结核状的关系,这是因果关系比较明确的第一个研究。

第一型图/取自 ref 2

此一研究以外,最近有其他人以全基因组关联性分析(GWAS),发现第3而且奇妙的是,那段DNA可以返回到数万年前智人与尼安德塔人的混血。问题是尽管在统计上见 3

后腿的自体免疫抗体

缺乏第一型干扰素,免疫作用受到影响十分合理,而让-洛朗有时候抗体却会攻击自己的细胞,组织,把自己人当外人打,导致所谓的“自体免疫疾病” 。已经知道极少数人的血液中,存在某些IgG中和抗体,会攻击自己的第一型干扰素。

此研究调查987位肺炎重症患者,和663位轻微到无症状的感染者,病情严重时的血液样本,以及疫情爆发前1227位健康人士的血液样本。健康的1227人中,4人感染会攻击第一型干扰素的抗体,比例为0.33%;可见没有 4

抗体娃娃。图/取自 giantmicrobes

没大事的都没有,出大事超过10%有

第一型干扰素有很多款,一旦发现到会攻击任何单一干扰素的抗体就算数。如此一来,987位重症者中高达135人拥有一种以上抗体,比例为13.7%;其中至少101个人的抗体确实能抑制第一型干扰素作用,比例为10.1%

有些专家怀疑这些针对干扰素的抗体,是因为感染病毒才出现。然而,免疫反应刺激IgG抗体生产至少要经过好几天,从患者血液中检测到抗体的时间推算,他们应该本来就被这些抗体,和感染病毒无关。

其他实验则证实这群人的惊人的是 663位轻微到无症状者,0人拥有抗体

归纳如下:

本来就有极低比例的人,拥有会攻击第一型干扰素的抗体;感染SARS二世之后没大事的都没有抗体,出大事的超过10%有抗体。

老人,男生

性别,症状,并且有无扯后腿自,,,更危险!图/取自 ref 4

没有扯后腿抗体的重症者中,男生比例为75%;有抗体的101人中则高达95人,比例达到94%。拥有抗体的人年龄介于25到87岁,所以从小到老都可能有抗体;但是年纪大的人比例较高,超过65岁占49.5%。

不同人感染SARS二世的症状差异很大,此研究提供一点合理的解释,为什么老人,男生重症的比例,比年轻人,女生更高。因为拥有攻打第一型干扰素抗体的人,老人,

年龄,症状,和有无扯后腿自体免疫抗体的;男生的比例,比年轻人,女生更高。不过他们平时没有差异,都一样健康,要感染病毒后才有影响。统计。图/取自 ref 4

有些专家感到惊讶,因为女生比较容易出现自体免疫疾病,这儿却是例外。形成抗体的原因,或许和X染色体的性联遗传有关。女生有2个X染色体,每个X染色体都有一半机率被关闭;男生只有1个X染色体,只要分配到一定会表现。不过目前这只是猜测,仍然缺乏可靠证据。

第一型干扰素影响超过10%重症[19659007]由Jean-Laurent Casanova进行的2项研究,都发现第一型干扰素缺失,会影响感染SARS二世病毒后重症的机率。

每个研究发现3.5%重症者由于遗传缺陷,会影响第一型干扰素的制造;另一项研究意外认识10%重症者,即使制造第一型干扰素没问题,却拥有扯后腿的抗体。

这更多的研究各自找到第一型干扰素有问题的重症患者们,彼此条件没有重复,也就是有扯后腿抗体的人没有遗传缺陷,遗传缺陷者没有抗体。研究的取样母体不一,不适合直接相加,不过仍然能推论这是影响症状的一大因素,超过10%重症与第一型干扰素有关。考量到重症者总比例很低,这方面影响不可小觑。

让-洛朗·卡萨诺瓦与[11959039]洛克斐勒大学

第一型干扰素与SARS二世病毒的关系值得继续关注。根据上述发现,衍生出一些有应用价值的推论:

第一,第一型干扰素有缺陷的人,平时多半没有健康问题,面临SARS二世病毒挑战时才会显现

第二,没有会

第三,康复者血液中拥有对抗SARS二

第四次世界大战,世界卫生组织的抗体,抽血转移给另一位病患者可能会有治疗效果。干扰素在感染初期是对抗SARS二世病毒的重要武器,可是有抗体的人,给予第一型干扰素治疗很可能无效。不过第一型以外,其他第二型,第三型干扰素也许仍然

第五,由于遗传缺陷而无法生产第一型干扰素的患者,给予第一型干扰素或许有效

延伸阅读

参考资料

  1. 在14%的重症COVID-19患者中发现了隐藏的免疫无力
  2. Zhang,Q.,Bastard,P.,Liu,Z.,Le Pen,J.,Moncada-Velez,M.,Chen,J. …&Rosain,J.(2020)。威胁生命的COVID-19患者的I型IFN免疫的先天性错误。 Science。
  3. Zeberg,H.和Paabo,S.(2020)。 重度COVID-19的主要遗传危险因素是从尼安德特人继承的。 Nature。
  4. Bastard,P.,Rosen,L. B.,Zhang,Q.,Michailidis,E.,Hoffmann,H.H.,Zhang,Y.,…&Manry,J.(2020)。 具有威胁生命的COVID-19的患者中针对I型IFN的自身抗体。 Science。

本文亦是此书的作者。暨其 facebook同名专页

帖子谁是COVID-19的重症高风险群?部分需注意干扰素缺陷首先出现在 PanSci泛科学上。

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